면역 시스템을 해킹하여 노화를 늦추는 기술
노화는 인간의 삶에서 피할 수 없는 과정이지만, 최근의 과학적 발견들은 이 과정을 늦추거나 관리할 수 있는 가능성을 제시하고 있습니다. 특히 면역 시스템의 노화와 그에 따른 기능 저하는 전반적인 건강과 장수에 큰 영향을 미치는 것으로 밝혀져, 이를 젊게 유지하는 것이 노화를 늦추는 중요한 열쇠가 될 수 있습니다.
면역 시스템은 우리 몸을 감염으로부터 보호하고, 상처를 치유하며, 암세포와 같이 위험을 초래할 수 있는 세포를 제거하는 복잡한 방어 체계입니다. 이 시스템은 주로 두 가지 유형의 세포, 즉 고유 면역 세포와 적응 면역 세피로 구성되어 있습니다. 그러나 나이가 들면서 이러한 세포들의 기능이 저하되고, 면역 체계의 구성이 변하면서 감염과 비감염성 질병에 취약해지며 백신의 보호 효과도 감소하게 됩니다.
최근 면역시스템과 노화에 대한 최신 연구가 있어 자세히 소개합니다.
시간이 지남에 따라 우리의 면역 시스템이 약화되며, 이것이 노화의 부정적인 영향을 설명할 수 있습니다.
줄기세포 연구자 캐롤라이나 플로리안은 자신이 보고 있는 것을 믿을 수 없었습니다. 그녀의 실험실의 노령 쥐들이 젊어지기 시작했습니다. 그들은 더 활발해지고 털도 윤기가 나기 시작했습니다. 그러나 그녀가 한 일은 몇 주 전에 줄기세포의 단백질 구조를 교정하는 약을 잠시 사용한 것뿐이었습니다.
다른 두 실험실에서 그녀의 실험을 복제한 기술자들이 같은 결과를 발견했을 때, 그녀는 치료를 통해 어떻게든 동물들을 젊게 만드는 것 같다는 확신을 갖기 시작했습니다. 2020년과 2022년에 그녀의 팀은 쥐의 수명을 연장하고 노년기에도 그들을 건강하게 유지하는 방법에 대한 두 편의 논문을 발표했습니다.
플로리안의 엘릭서의 관심분야는 면역 시스템입니다. 그녀가 치료한 줄기세포는 혈액 줄기세포(HS 세포)라고 불리며, 모든 면역 세포를 생성합니다. 혈액이 순환하면서, 세포의 혼합은 모든 기관을 관통하여 모든 신체 기능에 영향을 미칩니다.
그러나 HS 세포의 분자 구성은 나이가 들면서 변하고, 이것은 그들이 생산하는 면역 세포의 균형을 왜곡합니다. “시간이 지남에 따라 발생하는 그들의 변화를 고치는 것은 면역 시스템뿐만 아니라 신체의 다른 부분에서 노화의 많은 문제를 해결하는 것 같습니다.”라고 스페인 바르셀로나에 있는 벨빗게 생물의학 연구소에서 활동 중인 플로리안이 말합니다.
3월에 다른 팀은 두 가지 주요 유형의 면역 세포 사이의 균형을 복원하는 것이 노령 쥐의 면역 시스템을 젊게 하고, 백신에 대한 동물들의 반응 능력을 향상시키며 바이러스 감염을 막는 능력을 향상시킨다는 것을 보여주었습니다.
다른 과학자들은 다른 실험적 접근법을 사용하여 같은 결론을 도출했습니다: 면역 시스템을 젊게 하는 것은 적어도 쥐의 경우 많은 기관을 젊게 합니다. 더욱 흥미롭게도, 면역 시스템의 노화가 그 기관들의 노화를 실제로 촉진할 수 있다는 증거가 있습니다.
“노년기에도 사람들이 건강을 유지하는 것을 돕는 것“은 매력적인 일입니다. 그러나 이 지식을 임상에 적용하는 것은 도전적일 것입니다. 매우 복잡한 면역 시스템을 간섭하는 것은 위험할 수 있다고 연구자들은 경고합니다. 그래서 처음에는 노인들의 백신 반응을 개선하고 암 면역 치료의 효율성을 높이는 것과 같은 중요하면서도 낮은 위험의 목표를 세우고 있습니다.
“면역 노화를 역전시켜 연련 관련 질병을 통제할 수 있다는 전망은 매력적입니다,”라고 캘리포니아 스탠포드 의과대학의 줄기세포 과학자 비토리오 세바스티아노가 말합니다. “하지만 우리는 신중하게 나아가고 있습니다.”
면역력 약화
인간은 면역 시스템이 복잡한 동물로, 다양한 세포와 분자 구성요소들이 함께 작용하여 감염으로부터 보호하며 상처를 치유하고 암으로 변할 위험이 있는 세포들을 제거합니다. 그러나 사람들이 나이를 먹으면서 면역 시스템의 효율성이 떨어지고 구성이 변하기 시작합니다. 노년기에는 감염성 및 비감염성 질병에 취약해지며 백신의 보호 효과에 저항성이 생깁니다.
면역 시스템은 두 가지 주요 구성 요소를 가지고 있습니다: 즉각적으로 반응하는 선천적 시스템은 침입하는 병원균을 무차별적으로 파괴하고, 더 정밀한 적응적 면역 시스템은 특정 외래 박테리아와 바이러스를 인식하고 이에 대한 항체를 생성하는 구성 요소를 학습합니다.
골수 내의 HS 세포는 이 두 시스템의 면역 세포를 생성합니다. 이 세포들은 두 가지 주요 계급인 림프구 및 골수구로 분화되며, 이들은 더 나아가 더 세분화됩니다. 림프구는 주로 적응 면역을 담당하며 B 세포(항체를 생산), T 세포(침입자를 공격하고 복잡한 면역 반응을 조정), 자연살해 세포(감염된 세포를 파괴)를 포함합니다. 골수구는 주로 선천 면역에 관여하는 다양한 세포 유형을 포함합니다.
사람들이 나이를 먹으면서 면역 시스템에서 가장 먼저 변화하는 것 중 하나는 사춘기 이후로 시작되는 흉선의 크기 축소입니다. 이 기관은 T 세포의 용광로 역할을 하지만, 사람들이 30대가 되면 많은 조직이 지방으로 변하면서 새로운 T 세포의 생산을 감소시키고 면역 시스템의 힘을 약화시킵니다. 게다가 T 세포의 기능은 나이가 들면서 감염 원인 물질을 인식하는 능력이 덜 특수화되면서 변합니다.
혈액 내에 순환하는 다양한 유형의 면역 세포의 비율도 변합니다. 골수구와 림프구의 비율은 현저하게 골수구 쪽으로 기울어지며, 이는 염증을 유발할 수 있습니다. 또한, 점점 더 많은 면역 세포가 노화되어 세포 분열을 멈추지만 죽지는 않습니다.
신체의 어떤 세포도 돌연변이에 의해 손상을 입었을 때 일반적으로 노화될 수 있습니다. 이 상태가 되면, 세포는 염증 신호를 분비하기 시작하며 자신을 파괴하도록 표시합니다. 이는 젊은 시절에 잘 작동하는 중요한 항암 및 상처 치유 메커니즘입니다. 그러나 노화와 함께 너무 많은 손상이 축적되면 — 그리고 면역 세포 자체도 노화되면 — 이 메커니즘은 붕괴됩니다. 노화된 면역 세포는 노화된 조직에서 분비되는 염증 신호에 의해 유인되어 자신의 염증 분자를 분비합니다. 따라서 그들은 제대로 청소를 하지 못할 뿐만 아니라 주변의 건강한 조직을 손상시키는 염증을 더욱 증가시킵니다. 이 현상은 ‘염증노화‘라고 알려져 있습니다.
“이것은 끔찍한 피드백이 되어 파괴의 끝없는 춤이 됩니다,”라고 런던 대학교의 면역학자 아르네 악바르가 말합니다.
또한 이 피드백 루프가 면역 시스템에 의해 시작된다는 증거가 있습니다. 미네소타 대학교 미니애폴리스 캠퍼스의 로라 니던호퍼는 일련의 실험을 통해 면역 세포의 노화가 실제로 다른 조직의 노화를 촉진한다는 것을 보여주었습니다. “이 세포들은 매우 위험합니다,”라고 그녀는 말합니다.
그녀의 팀은 쥐의 면역 시스템에서 중요한 DNA 수리 효소를 유전적 방법으로 제거했습니다. 동물들은 성인이 될 때까지 건강하게 남아 있었지만, 쌓이는 돌연변이를 교정할 수 없게 되자 다양한 유형의 면역 세포가 노화하기 시작했습니다.
몇 달 후, 간과 신장과 같은 기관의 세포 수도 노화되기 시작했으며, 기관들은 손상 징후를 보였습니다. 이러한 효과는 과학자들이 젊고 건강한 쥐의 비장에서 면역 세포를 주었을 때 모두 역전되었습니다.
이 모든 것은 면역 시스템의 노화 특성을 수정하는 것이 노화 관련 질병을 예방하거나 완화하는 데 도움이 될 수 있다는 것을 시사합니다, 니던호퍼는 말합니다.
노화와의 싸움
많은 과학자들이 매우 다양한 각도에서 바로 그 일을 하려고 시도하고 있습니다. 많은 접근 방식에서는 면역 시스템을 매우 짧게 치료하는 것이 장기적인 효과를 낼 수 있으며, 부작용을 더 관리 가능한 최소한으로 유지할 수 있음을 시사합니다.
한 가지 접근 방법은 노화된 면역 세포를 직접 공격하고, 이들 세포가 분비하는 염증 인자를 제거하거나 차단하는 약물을 사용하는 것입니다. “노화된 면역 세포는 오랫동안 인간에서 수정 가능하다고 알려져 왔습니다,”라고 니던호퍼가 말합니다. “흡연을 하면 증가하고 운동을 하면 감소합니다.”
일부 약물 — 예를 들어, 일부 암 치료에 승인된 다사티닙과 항산화 식이 보조제로 판매되지만 약으로 승인되지 않은 케르세틴 —은 노화와 관련된 노화 촉진을 줄이는 것으로 알려져 있으며, 수십 개의 임상 시험이 다양한 노화 관련 질병에 대한 그들의 영향을 테스트하고 있습니다. 니던호퍼 자신도 노인들의 패혈증, 즉 나이가 들수록 더 치명적이 되는 상태에 대한 소규모 임상 시험에 참여하고 있습니다.
그녀의 팀은 또한 몸에서 노화를 촉진하는 데 가장 중요한 면역 세포 유형이 무엇인지 평가하기 위해 실험을 진행하고 있으며, 이는 더 정밀한 치료법 설계에 도움이 될 것입니다. T 세포와 자연살해 세포 두 유형이 주요 경쟁자로 부상하고 있다고 그녀는 말합니다. 그녀는 미국 식품의약국에서 승인한 자연 제품과 약물을 선별하여 노화와 관련된 그 유형의 면역 세포와 상호 작용하는 능력을 검토할 계획입니다.
염증 자체를 타겟팅하는 것이 노화된 세포를 타겟팅하는 것만큼 효과적일 수 있다고 생각합니다. 그와 그의 동료들은 건강한 자원자를 대상으로 염증성 분자인 사이토카인의 생성에 관여하는 효소를 차단하는 실험적 화합물인 로스마피모드를 사용하여 연구를 수행했습니다. 그들은 자원자들에게 약을 4일간 투여한 후, 일주일 동안 수두 바이러스 주입에 대한 그들의 피부 반응을 측정했습니다. 대부분의 사람들은 생애 동안 이 바이러스에 노출되며, 이는 몸에 남아 있습니다. 그러나 나이가 들면서 이에 대한 면역력을 잃고, 그 결과 대상포진으로 나타날 수 있습니다. 이 약은 노인 자원자의 피부에서 면역 반응을 젊은 자원자들과 유사한 수준으로 복원했습니다. 발표되지 않은 작업에서 악바르는 세 달 후에도 동일한 강력한 피부 결과를 발견했습니다.
“이런 식으로 일시적으로 염증을 차단하여 면역 시스템이 기능할 수 있도록 하는 것은 노인 환자의 독감 예방 접종에 대한 반응을 유사하게 증진시킬 수 있습니다.”라고 말합니다.
면역력 강화
조안 매닉 연구원이 이끄는 임상 시험 시리즈에서 백신을 투여하기 전에 노화된 면역 시스템을 활성화하는 가치가 입증되었습니다. 매닉은 매사추세츠주 보스턴에 본사를 둔 토네이도 테라퓨틱스의 최고경영자입니다. 이 시험들은 라파마이신과 그 유사한 기전을 가진 다른 약물들을 테스트했습니다. 이 약물들은 면역 시스템을 대상으로 하며, 장기 이식 거부 예방 및 일부 암 치료에 승인되었습니다. 이 약물들은 많은 생리적 기능에 필수적인 mTOR라는 효소를 차단하는데, 이 효소는 노년기에 조절이 깨집니다.
인플루엔자 백신을 접종받기 몇 주 전, 시험 참가자들은 부작용을 피하기에 충분히 낮은 용량의 약물로 치료를 받았습니다. 이 치료 방법은 그들의 백신 반응을 개선하고 일반적으로 바이러스 감염에 대한 그들의 면역 체계의 저항 능력을 증가시켰습니다.
그러나 라파마이신은 감염에 대한 민감성을 증가시킬 수 있으며 대사에 영향을 미칠 수 있기 때문에, 매닉은 더 안전한 프로필을 가질 수 있는 유사 약물을 사용한 시험을 계획하고 있습니다. “면역 시스템을 개선하기 위한 다양한 방법이 있습니다,”라고 그녀는 언급합니다.
다른 한 방법은 새로운 T 세포의 생성을 유지하기 위해 흉선의 기능을 복원하려고 시도하는 것입니다. 워싱턴주 시애틀의 프레드 허친슨 암 센터의 면역학자 자로드 두다코프는 스트레스가 많은 공격 후에 흉선 세포가 어떻게 스스로를 재생하는지에 대한 기본 생물학을 연구하고 있습니다. “이러한 이해가 어떻게 임상으로 전환될지 보기에는 아직 이르지만,”이라고 그는 말합니다. 그러나 그는 흉선이 다양한 T 세포의 광범위한 구색을 생성하는 능력을 유지하는 것이 “기초가 될 것”이라고 생각합니다.
다른 사람들은 다능성 줄기세포에서 흉선 조직을 생성하여 이식하는 방법을 이용하여 노화와 싸우고 있습니다. 그러나 캘리포니아 토런스에 있는 인터비인 이뮨의 최고 과학 책임자인 그레그 파이는 이러한 장기적인 전망이 실현될 때까지 기다릴 필요가 없다고 말합니다. 왜냐하면 사용 가능한 약물인 합성 성장 호르몬이 이미 흉선 조직을 재생하는 것으로 알려져 있기 때문입니다. 초기 결과는 참가자들이 기능적인 흉선 조직 수준이 증가했으며, 그들의 에피지네틱 시계 — 노화의 바이오마커 —가 몇 년 동안 역전되었음을 나타냅니다. 파이는 이제 이 약물 칵테일이 더 큰 그룹의 자원자들의 신체적 건강을 개선하는지 확인하기 위해 시험을 확장하고 있습니다.
시간을 되돌리다
아직 임상에 도입되지 않은 또 다른 접근 방법은 면역 세포를 부분적으로 재 프로그래밍하여 노화된 세포의 시계를 되돌리려는 시도입니다. 이 방법은 성인 세포에서 다능성 상태를 유도하는 것으로 알려진 전사 인자의 칵테일에 세포를 일시적으로 노출시키는 것을 말합니다.
세바스티아노와 그의 동료들은 인간 세포에서 이 과정이 노화와 함께 발생하는 에피지네틱 변화를 수정한다는 것을 보여주었습니다. 그는 CAR T라고 알려진 암 치료에서 문제를 해결하려고 이 기술을 사용하는 스타트업 회사를 공동 설립했습니다. CAR T 치료에서는 T 세포가 신체 외부에서 조작되어 사람의 암을 타겟팅하고 파괴합니다. 그러나 T 세포는 사람에게 주입되기 전에 노화될 수 있습니다. 세포 생성 과정에서 이를 젊어지게 하면 생산이 더 빠르고 견고해질 것이라고 세바스티아노는 말합니다.
플로리안의 접근 방식 역시 신체 내에서 더 건강한 면역 세포를 생산하는 것을 목표로 합니다. 혈액 내의 HS 세포는 에피지네틱 변화를 쌓아가며, 그들의 환경도 나이가 들면서 변합니다. 이것은 세포 내 단백질이 더 대칭적으로 배열되게 하는데, 이 과정을 극성화라고 하며, 골수구 세포에 대한 림프구 세포의 줄기세포 분화의 균형을 변화시킵니다. 플로리안의 연구는 이 과정의 일부를 억제하는 화합물인 CASIN을 사용한 4일간의 치료로 극성화를 교정하고 쥐의 수명을 연장하는 데 도움을 주었습니다.
CASIN을 투여받은 늙은 쥐의 HS 세포를 치료받지 않은 늙은 쥐에 이식했을 때, 팀은 동일한 수명 연장 효과를 보았습니다. “이 매우 작은 단계가 큰 영향을 미쳤습니다,”라고 플로리안은 말합니다.
플로리안은 다음으로 그녀의 연구를 임상으로 가져가기를 희망합니다. 첫 번째 사례 연구로, 그녀는 자신의 약이 암 치료를 위한 화학요법을 받은 사람들의 면역 시스템 재생을 지원할 수 있다고 생각합니다.
얼마나 오래 살것인가?
면역 노화에 대한 연구는 몇 가지 근본적인 도전에 직면해 있습니다. 하나는 모든 장기의 노화 연구와 공유되는 문제로, 노화를 정확하게 측정할 수 없다는 것입니다.
세바스티아노는 “우리는 다양한 세포 유형에서 분자 수준에서 노화가 무엇을 의미하는지 그리고 정량적으로 측정 가능하며, 예측 가능한 방식을 알지 못합니다,”라고 말합니다. “이러한 기준점 없이는 젊어짐을 입증하기가 매우 어렵습니다.” 지난해, 학자들로 구성된 컨소시엄이 모여 노화의 생체표지자에 대한 합의를 개발하기 시작했는데, 이는 과학자들이 항노화 치료에 대한 규제 기관의 승인을 구할 때 필수적일 것입니다.
다른 도전은 특정 면역 세포를 독특하게 만드는 요소를 확정하는 데 어려움을 겪는 것입니다. 최근까지도 면역 세포의 하위 유형이 어디에서 살고, 시간이 지남에 따라 어떻게 변하는지를 보여주기가 어려웠습니다.
그러나 단일 세포 RNA 시퀀싱과 같은 기술들이 사용되면서, 개별 세포에서 발현되는 유전자를 정량적으로 측정하는 분석이 개선되었습니다. 예를 들어, 지난 11월에 발표된 쥐와 인간의 혈액 속 면역 세포에 대한 대규모 연구는 55개의 하위 집단을 밝혀냈고, 그 중 단 12개가 나이에 따라 변했습니다.
이렇게 많은 연구 분야가 함께 모이면서, 과학자들은 면역 시스템이 건강한 노화에서 핵심으로 입증될 것이라는 점에 조심스럽게 희망을 품고 있습니다. 플로리안은 “젊음의 엘릭서를 곧 기대하지 마세요. 노화 연구는 본질적으로 오랜 시간이 걸립니다,”라고 말합니다. “하지만 결국 노화를 극복 할 수 있는 엄청난 가능성이 있습니다.”
doi: https://doi.org/10.1038/d41586-024-01274-3
최근 연구들은 면역 시스템의 노화가 단순히 면역 기능의 저하에 그치지 않고, 전체적인 기관의 노화를 촉진할 수도 있다는 점을 시사하고 있습니다. 예를 들어, 세바스티아노 박사와 그의 동료들은 인간 세포에서 면역 세포의 에피지네틱 변화를 재설정하여 노화를 되돌릴 수 있다는 사실을 밝혀냈습니다. 이는 면역 세포의 재프로그래밍이 노화된 세포를 젊게 만들어 전체적인 건강을 향상시킬 수 있는 잠재력을 가지고 있음을 보여줍니다.
더불어, 플로리안 박사의 연구는 노화한 HS(혈액 줄기) 세포의 분자 구조를 교정함으로써 노화 과정을 늦추고, 쥐의 수명을 연장할 수 있음을 입증하였습니다. 이러한 발견은 면역 세포의 균형을 재조정하는 것만으로도 노화와 관련된 여러 문제를 해결할 수 있음을 시사합니다.
이와 같은 연구 결과들은 노화의 복잡한 메커니즘을 이해하고, 이를 통제하기 위한 새로운 방법들을 개발하는 데 중요한 단서를 제공합니다. 면역 시스템의 조절을 통해 노화를 늦추는 것은 단순히 수명을 연장하는 것 이상의 의미를 가질 수 있으며, 노년기의 건강을 개선하고, 노화와 관련된 질병을 예방하는 데 크게 기여할 수 있습니다. 이는 우리가 건강한 삶을 더 오래 유지할 수 있도록 도와줄 뿐만 아니라, 의학과 과학의 미래에 큰 변화를 가져올 것으로 생각됩니다.